항암작용이 우수한 PDK1/AKT 저해제

항암작용이 우수한 PDK1/AKT 저해제

 

 

 

PHusis Therapeutics는 지난 4월 17일에서 21일까지 미국 워싱턴에서 열린 101차 미국암학회 연례 학술대회에서 개발 중인 phosphoinositide-dependent kinase-1(PDK1)과 protein kinase B(PKB/Akt)를 동시에 저해하는 작용을 갖는 PHT-427에 대한 연구결과를 발표했다.

PDK1의 저해는 PI3K(phosphatidylinositol 3-kinase)/Akt 대사경로를 차단하고 소포체의 스트레스 경로를 유도하여 종양세포의 생존과 성장의 핵심인 PI3K/Akt 신호전달경로를 차단하여 강력한 항암 표적단백질로 주목 받고 있다(GTB2009050481).

PHT-427은 PHuDock?? 이라고 명명된 고속 분자 결합 시스템으로 이루어진 컴퓨터 기반기술을 이용하여 찾아낸 화합물이다. PHuDock?瑛? 가상 스크리닝과 집중적으로 계산이 가능한 고성능 컴퓨팅 클러스터를 이용하여 화합물과 생물학적 데이터베이스를 합쳐서 고속으로 분자 결합을 시험해 볼 수 있는 시스템이다. 이러한 시스템을 이용하여 pleckstrin homology(PH) 도메인을 표적으로 항암제를 탐색, 개발하기 위한 노력해 왔다.

PHT-427은 AKT와 PDK1의 PH 도메인에 결합하는 것이 확인되었으며, 각각의 Ki 값은 2.67과 5.20 mcM이었다. 또한 EGFR과 PIK3CA의 변이가 일어난 세포에 대하여 강력한 in vitro 활성을 보였다. 인간의 종양세포를 피하조직에 이식한 이종이식 SCID마우스에서 진행된 in vivo 실험에서 PHT-427을 125-250 mg/kg의 용량으로 1일 2회 투여한 결과, 80% 이상의 유의적인 종양성장저해 효과가 나타났다. 특히, PIK3CA 변이가 일어난 MCF-7, SKOV-3와 같은 종양세포에서는 우수한 약효를 보인 반면에 Panc-1이나 MiaPaCa와 같이 KRAS 변이가 일어난 종양세포에서는 PHT-427 처치에 대한 감수성이 떨어졌다. PHT-427은 피하에 MCF-7 세포를 이식하거나 NCI-H441 비소세포폐암 세포의 orthotopic 이종이식 마우스에서 파클리탁셀과 타세바(erlotinib)를 병용투여했을 때보다 우수한 항암활성을 보였다.

비글견에서 확인한 약물동태학적 프로파일은 2.5 mg/kg의 용량으로 정맥/경구 투여했을 때, 약물의 반감기(t1/2)는 각각 2.7시간, 1.4시간이었으며, AUC(0-inf)은 10793과 8277 mcg/L.h으로 측정되었다. 생체내이용률은 76%로 계산되었다. 그러나, 항암활성이 보이는 용량에서 최소독성이 관찰되었다. 경구용 약물 제형에 대한 연구가 현재 진행되고 있다(Zhang, S. et al. Proc Am Assoc Cancer Res (AACR) [101st Annu Meet Am Assoc Cancer Res (AACR) (April 17-21, Washington, D.C.) 2010] 2010, 51: Abst 1975).

PHT-427은 WO 2009129267 특허 공개에 수록되어 있다.