약물전달체계(DDS) 기술

“1회 투입으로 140일간 약효지속” “코에 뿌리는 독감백신도 곧 선보여 ”

1. 요약 약물의 전달체계를 개선해 약효를 높이는 DDS기술이 최근 의학 기술계의 관심을 모으고 있다. 약물전달체계(DDS) 기술이란 기존 의약품의 부작용을 최소화하고 효능 및 효과를 극대화 시켜 필요한 양의 약물을 효율적으로 전달할 수 있도록 하는 의약 기술. 신약 개발에 들어가는 비용과 시간을 절감해 주는 이 기술은 최근 나노기술과 결합하면서 의약계에서 새로운 부가가치를 창출하는 첨단기술의 한 분야로 자리 잡았다. 미국과 일본 등 기술선진국은 지난 80년대 후반부터 제약사등 기업을 중심으로 신약 개발과 함께 약물전달체계기술 개발에 전력을 쏟아 왔다. 우리나라도 지난 87년 물질특허 도입이후 세계시장 진출과 함께 제약분야의 새로운 부가가치 창출을 위해 제약사와 학계 및 연구계 등 종합적인 연구체계를 갖추면서 DDS기술 개발에 나서 일정한 성과를 거두고 있다. 지난해 10월 한국과학기술원이 개발한 ‘약물전달 마이크로 칩’은 한번 투여로 1백40일간 약효를 유지, 항암제와 호르몬제 등 기존 투약 관행에 일대 혁신을 초래할 전망. 또 일부 국내 제약사는 내년중 주사제가 일반화된 독감백신을 코로 흡입해 누구나 쉽게 투여할 수 있는 약품을 선보일 전망이다. 이처럼 DDS기술 개발로 환자와 소비자의 수요에 맞춰 필요한 량을, 필요한 시기에 ,필요한 곳에 투여하는 ‘맞춤형 투약시대’가 조만간 열릴 전망이다. 2. 기술개요 □기술 개요 약물전달체계(DDS) 기술이란 기존 의약품의 부작용을 최소화하고 효능 및 효과를 극대화 시켜 필요한 양의 약물을 효율적으로 전달할 수 있도록 하는 의약 기술을 말한다. 약물전달 시스템은 의약품의 단순한 배합에서부터 고도의 기능성을 갖는 제형까지 통칭하는 것으로 경구, 주사, 경피, 점막, 이식 등 인체의 다양한 경로를 통하여 환자에게 적용되고 있다. 예컨데 관절염 치료시 소염진통제를 경구로 투여했을 때 약물이 관절에 작용할 경우는 약효를 나타내지만 그 이외의 부분에서는 부작용을 나타내게 되므로 이러한 부작용을 줄이고 약효를 극대화하도록 약물의 전달 방식을 개발 하는 것이다. 투여되는 약물이 물리화학적으로나 약동학적으로 특별한 특성, 예를 들면 높은 수용성, 높은 지용성, 불용해성 등을 나타낸다면 이에 걸맞는 특별한 전달체계와 치료법이 요구된다. 대표적인 사례가 일반적으로 사용되는 파스를 들 수 있다. 다른 곳의 부작용 없이 아픈 부위에만 직접 사용해 진통 소염 효과 등을 극대화하는 것이다. 안약처럼 눈에 점안하고, 좌약처럼 삽입하거나 코로 흡입하는 것도 대표적 사례이다. DDS기술은 시대에 따라 엄청난 변화를 보이고 있다. 지난 60년대에는 주사 및 주입형태에서 70년대 좌약식, 80년대 비강 및 구강 투여로 변했다. 이어 90년대에는 피부, 폐, 구강투여로 발전한 후 최근에는 약물전달 마이크로 칩으로까지 진화하고 있다. □DDS기술의 산업적 중요성 DDS기술은 70년대부터 선진국들이 첨단기술을 동원해 활발히 연구하고 있는 분야이다. 제약기업들의 의약품 개발측면에서 부가가치가 높기 때문이다. 예컨대 특정 부위나 병에 적합한 하나의 신약을 개발하기 위해서는 수천억 원의 투자비와 십수 년의 세월이 걸린다. 또 시간과 자본을 투입한다고 반드시 신약이 개발 된다는 보장도 없다. 따라서 DDS기술을 이용한 의약품을 개발할 경우 안전성과 유효성이 입증된 기존 약물을 사용해서 제형을 변경, 상대적으로 시간과 비용을 줄이면서 효과 높은 약물을 개발 할 수 있다. 이미 나와 있는 약을 가공하는 기술만 개발하면 환자에게는 도움이 되고 제약사로서는 엄청난 비용을 절감 할 수 있는 것이다. 특히 우리나라와 같이 신약 개발부분의 기술이 아직 뒤지고 다국적 제약사들에 비해 자본이 열악한 상황에서는 DDS기술을 이용해 세계시장에 진출하는 발판을 확보할 수 있다. 이에따라 지난 87년 물질특허제도 도입이후 국내 제약사와 관련 연구기관은 DDS 제품 개발에 전력을 쏟고 있다. 90년부터 본격적인 연구가 시작된 후 이와 관련된 특허출원은 92년부터 계속적으로 증가세를 보이고 있다. □DDS 활용 및 관련기술 DDS관련 기술은 3~4가지로 개념을 구분할 수 있다. 지속성 약물 방출시스템: 생체 이용율이 낮거나 약물이 너무 서서히 흡수되거나 빨리 체외로 나가는 경우 약물의 방출속도를 늦추도록 설계된 방식. ●제어 방출시스템: 표적부위의 약물 농도를 제어해 치료효과를 조절하는 것으로 지속성 제재의 경우처럼 약물 전달 시간을 연장하면서 약물의 방출속도의 재현, 예측이 가능토록 한 것이다. ●표적지향적 약물전달 시스템: 약물의 불필요한 분포를 억제, 다른 부위를 보호하면서 표적부위로만 약물을 전달하는 방법으로 암치료 등에 주로 사용된다. DDS기술의 궁극적 목표라고 할 수 있다. 일반적으로 사용방법에 따라 약물전달 시스템은 경피 전달 (Transdermal delivery), 경구 전달 (Oral delivery), 점막전달 (Mucosal delivery), 이식 전달 (Implant delivery) 그리고 주사제 (Parenteral delivery) 등 매우 다양한 방법으로 개발되어져 인체에 적용되고 있다. 최근에는 고전전인 DDS기술체계를 벗어나 나노기술을 응용한 DDS기술 개발이 활기를 띠고 있다. ●약물전달용 나노입자: 최근 관심을 갖는 분야중의 하나인 약물전달용 나노 입자의 응용 범위는 입자 자체의 크기뿐만 아니라 입자의 고기능화에 연구의 초점이 맞추어 지고 있다. 대표적인 약물전달용 나노 입자의 제조 방법으로는 자가유화 확산법을 이용한 고분자성 나노입자, 이온성 고분자의 complex 반응을 이용한 고분자 나노입자, 친수, 친유성 그룹을 갖는 block copolymer 등을 이용한 마이셀 형성을 통한 나노입자, 덴드리머를 이용한 Star-like polymer의 합성, 그리고 인지질을 이용한 친수성 캡슐형태의 나노 리포좀(nanosome) 등이 있다. 또한, 이러한 나노 입자의 의약전달 시스템으로 활용은 다양한 방법으로 시도되고 있으며 그중 대표적인 예로서 백신, 면역 조절제로 사용되는 virus-like particles, 난용성 약물의 나노 입자화를 통한 가용화 기술, 경구나 점막전달용 제제, 유전체 (DNA) 전달용 나노입자 그리고 항암제와 같이 특이한 부위에만 전달되는 표적지향형 (targeting) 약물전달과 같은 용도로 연구 또는 활용되고 있다. ◇ 첨단 약물전달체계에 사용되는 여러 형태의 미립구 ●나노좀 : 약물의 전달 매개체로 약 30년전부터 인식되어져온 리포좀 (liposome) 은 최근 크게 주목 받고 있다. Phospholipid와 항암제 수용액으로 리포좀을 제조 하면 단일 이중층 또는 다층 (100～800 nm) 리포좀을 형성하고, 이렇게 형성된 나노 리포좀은 인체내에서 오랜시간 유지 지속될수 있고, 표적지향형이 가능한 장점 등을 갖고 있다. ●입자형 면역 조절제: 최근에는 기존 제조되어 있는 약물 이외에 여러 가지 백신, 면역 조절제를 치료의 목적으로 약물로 이용하고 있다. 백신, 면역 조절제가 나노좀 또는 나노입자 형태로 구성되어 있는 것을 Virosome이라 한다. Virosome은 바이러스 표면 단백질을 지질의 표면에 코팅하여 바이러스의 항원성을 지니게 하고 입자의 크기도 바이러스와 유사하여 세포의 인식 또는 흡수를 용이하게 조작한 것으로 현재 이 같은 Virosome은 인프렌자 백신 시장에 적용 단계에 있다. 변형된 리포좀 구조를 갖는 cochleates는 소동물에서 전신성 및 점막 적용형 면역조절제로 시험중이며 중합형 리포좀은 장내에서 안정성이 향상된 것으로 나타나 점막 적용형 백신 개발에 사용 가능성이 높다. BioDelivery Seience사가 개발한 cochleates는 Bioral이라는 명칭으로 DNA 백신을 포함하는 다양한 감염질환, 그 중에서도 특히 점막적용형 백신에 대해서 시험 중에 있다. Iscom 입자 중에서 대표적인 ISCOM은 콜레스테롤, 인지질, 사포닌 그리고 항원을 혼합하여 만들어지며 최근 가장 진보한 Iscom은 바이러스에서 추출한 당단백질을 운반하는 매체로서 influenza, feline leukemia, AIDS 바이러스에 면역 반응이 상당히 증가되는 것이 확인되었다. Virus-like particles의 이용은 MedImmune사의 유두종 바이러스에도 연구되고있으며, Chiron사의 MF59와 MEDI491의 항체 반응을 개선하기 위해 사용되고 있다. 또한, Novavax사도 HPV를 Virus-like particles에 응용하여 임상 실험 중에 있다. 3. 국내외 기술동향 □관련 기술 개발사례 한국화학연구소는 지난 98년 기존 약물의 10%만 사용해도 약효를 장기간 지속시킬 수 있는 첨단 약물전달기술을 개발했다. ‘진통체 및 항생제의 국소 방출형 지속성 전달시스템’으로 불리는 이 기술은 속이 빈 공모양의 생분해성 고분자재료에 약체를 넣은 초소형 미립구를 제조하는 것이 핵심이다. 연구진은 이 미립구를 염증부위에 뿌리거나 주사기로 체내에 투여하면 생분해성 고분자가 분해되면서 약물이 필요한 부위에 원하는 만큼 서서히 흡수된다. 그동안 진통제등 약물을 투여할 때 약물의 흡수 방출 투과 등을 적절히 조절하는 방법이 없어 충분한 치료효과를 얻기 위해 과다하게 사용하는 경우가 많았다. 연구진은 쥐를 대상으로 실험한 결과 진통제는 3일, 항생제는 2주일간 약물이 일정하게 지속적으로 방출되면서 약효가 지속되는 것을 확인했다. SK제약이 지난 96년 이후 지속적인 개선을 거쳐 내놓은 관절염 치료제 트라스트는 대표적인 DDS기술 제품이다. 연구진은 세계최초의 관절염치료 패치체로서 경피약물전달체계(TDDS)기술을 통해 48시간동안 일정한 농도로 피부를 통해 환부조직에 직접 약물을 전달시켜 환부인 관절에만 약물을 전달하고 혈액에서는 혈중농도를 극소화하는 것이 이 기술의 장점이라고 주장했다. 관련전문가들도 기존 먹는 약의 단점인 위장 및 전신 부작용을 최소화 하면서 약효는 경구용과 동등 이상의 수준을 유지하는 것으로 평가. 지난 2002년 말 필리핀 식품의약국 으로부터 판매허가를 얻어 수출에도 나서고 있다. 연세대 의료원 연구팀은 최근 자기장을 이용해 질병이 있는 특정 부위에만 약물을 전달하는 나노 입자기술을 개발했다. ‘표적 지향적 자성 나노 약물전달캡슐’로 명명된 이 기술은 인체의 특정 부위에 약물을 집중시켜 치료효과를 극대화 하는 한편 항암제등의 약물에 의한 전신부작용을 최소화할 수 있다. 연구팀은 췌장암, 폐암 등의 약제인 항암제를 자성물질과 혼합한 후 생체친화성 고분자를 이용해 나노 입자 크기로 캡슐화, 기존 약물의 15분의 1 분량을 사용해도 동등한 효과를 낼 수 있다고 밝혔다. LG생활건강이 지난 97년 내놓은 알파하이드록시산(AHA) 화장품은 DDS기술을 화장품에 적용시킨 대표적 사례로 꼽힌다. AHA는 기존 피부노화방지 화장품의 주성분인 레티놀산보다 노화방지효과가 우수하지만 동양인은 서양인에 비해 피부가 민감하고 pH가 높은 탓에 이 제품을 바를 경우 피부각질이 급속히 용해되는 단점이 있다. 연구진은 이런 문제점을 해결하기 위해 액상의 약제주위에 얇은 실리콘막을 씌워 화장품의 pH를 높이고 서서히 약제를 분비하는 액정젤 형태의 제품을 개발했다. 연구진은 의약품에 사용되는 DDS기술을 화장품에 적용한 뛰어난 제재기술로 평가받고 있다고 밝혔다. 지난해 10월 한국과학기술원 최인성교수팀은 약물을 서서히 방출하는 ‘약물전달 마이크로칩’을 개발했다. 이 기술은 한번 이식하면 시간에 맞춰 적정용량의 약물을 1백40일간 방출한다. 특히 기존의 체내 이식형 기술은 한번 시술로 3년 정도의 효과를 발하지만 3년 후에는 약물을 담아 전달하는 봉 등 기구를 빼내야하는 번거로움이 있다. 그러나 이 기술은 일정기간 후 자동적으로 체내에서 분해돼 녹아 없어지는 신기술이다. 연구진은 이 기술이 상업화될 경우 피임제와 호르몬제등의 복용, 투약 등에 일대 변화를 줄것으로 보고 있다. 특히 마이크로 칩에 내장된 화학적 정보에 의해 약물의 투여시기등이 자동 조절되는 장점도 있다. 연구진은 연구의 진전에 따라 원하는 기간을 조절할 수 있어 환자 개개인의 상태에 따라 약물을 전달하는 이른바 ‘맞춤형 약물전달 마이크로칩 시대’를 열 것으로 전망. 미국 존스 홉킨스대 연구진은 지난 2003년 9월 통증없이 코를 통해 나노입자를 폐에 넣어 투약하는 기술을 개발했다. 연구진은 머리카락 10분의 1 크기의 나노 구입자(플라스틱 마이크로 스피어)에 약물을 실어 코를 통해 폐에 약물을 전달해 정해진 속도로 서서히 약물을 방출하는 시스템을 개발했다. 이 기술은 일종의 나노기술로 연구진은 약물을 중합체가 둘러싸게 제조, 치료효과를 내기전에 손상되지 않으며 동시에 입자들이 서로 달라 붙지 않아 기도에도 영향이 없을것이라고 밝혔다. 4. 국내외 시장동향 및 전망 □산업전망 및 시장동향 최근 국내에서도 DDS기술을 이용한 약품개발이 러시를 이루면서 관련시장은 급속히 확대되고있다. 지난 94년 개발된 플라스타 타입의 케토톱은 판매량이 늘면서 지난 97년 3백70억원 규모의 시장으로 확대됐다. 또 96년 세계최초의 패치타입 관절염 치료제 트라스트는 연간 1백50억원의 시장을 형성했다. 한번 붙이면 약효가 48시간 지속되고 점착성, 방수성, 투습성이 뛰어난 타입이 약효를 극대화 했기 때문이다. 따라서 각종 호르몬제재, 금연제를 비롯한 일반 의약품 뿐만 아니라 항생제 등 다양한 제재로 확대될 경우 DDS시장 규모는 기하급수적으로 늘어날 전망. 관련자료에 따르면 전체 DDS시장 중에서 일부를 차지하는 대체 약물전달체계 시장만 해도 내년도에 세계적으로 5백30억 달러에 이를 전망. 특히 대체 약물전달체계 시장은 고령화와 고분자 전달체계의 발전으로 크게 확대될 전망. 이중 피부전달계 시장은 매년 17%, 점막전달계 시장은 연간 15%싹 성장할 것으로 예측된다. □기술개발전망 관련 기술개발이 이뤄지면서 필요한 시간, 필요한 량, 필요한 부위에 정확하게 약물이 전달되는 이른바 ‘맞춤형 약물전달 마이크로 칩’시대가 곧 도래할 전망이다. 미국등 일부 기술 선진국에서는 인체내 효소의 공격을 피하기 위해 변형된 마이크로 캡슐이 열추적 방식으로 암세포만을 공격하는 일명 스텔스 리포좀기술을 활용한 기술 개발도 시도되고 있다. 우리나라도 이 기술을 활용, 온도 감응성 항암제, 미사일 항암제등 2종류의 기술이 개발 중이다. 국내 일부 제약사는 주사로 맞는 독감백신의 흡수율을 높이기위해 ‘코분무형 독감 백신’을 조만간 제품화 할 계획이다. 또 주사제형 약물을 장기간 투여할 경우 피부괴사등 부작용이 생기는 단점을 개선한 경구용제재, 1일용 제재를 1주일 형으로 개발하는 실전형 DDS기술도 곧 임상 실험될 예정이다. <참고문헌> http://www.ccbb.re.kr/ http://www.kisti.re.kr/kisti/index.jsp http://ppcl.cnu.ac.kr/lecture http://biozine.kribb.re.kr/kribb/upload/data_room http://biz.yahoo.com http://bric.postech.ac.kr/ http://www.cell.com/ http://www.dreamdrug.com/Users/News/NewsView.html?ID=19977&KeyWord=약 물전달체계&nSection=4 문의처 : 한국과학기술정보연구원(KISTI) 이창환 선임연구원 전화 : 3299-6015 이메일: chree@kisti.re.kr